[摘要] 医疗器械的临床前研究是医疗器械风险控制的重要环节。
在进行医疗器械的临床前研究过程中，人因可靠性是影响临床前研究结果有效性的重要因素。
作者论述了人因可靠性研究的发展历程和人因可靠性分析方法，并结合医疗器械临床前研究特点，分析在医疗器械临床前研究中影响人因可靠性的相关因素，就如何提高医疗器械临床前研究中的人因可靠性提出建议和措施。

　　［关键词］ 医疗器械； 医疗器械临床前研究； 人因可靠性分析
　　［中图分类号］ R197.39 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0010-06
　　doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略
　　［通信作者］ 秦川 E-mail： chuanqin@vip.省略
　　Analysis of human reliability during preclinical studies of medical devices
　　CHEN Xiao-xia, QIN Chuan
　　（Institute of Laboratory Animal Science, Peking Union Medical College， Beijing 100021， China）
　　［Abstract］ Preclinical studies of medical devices are the important parts of risk managem广东深圳专业医用器材外壳工业产品设计医疗建筑系统化设计思路ent of medical devices. During the course of preclinical study of the medical devices, hum广东深圳专业医用产品仪器工业产品设计中小型医疗器械企业风险的现状研究an factors are vital affecting reliability and the effectiveness of preclinical studies. This article discussed the development and analysis methods of human reliability. The related factors of human reliability were analyzed combined with the characteristics of preclinical studies of the medical devices. Measures regarding how to improve the human reliability in preclinical studies in the medical devices have been proposed.
　　［Key words］ medical devices； preclinical studies of medical devices； human reliability analysis
　　随着科学技术的发展，医疗器械市场规模不断扩大，新型复杂医疗器械大量涌现，复杂程度不断提高，如药物复合型医疗器械、生物制品复合型医疗器械、使用新型材料的植入类医疗器械和原理复杂的高端医疗器械等等。
这些医疗器械的出现使医疗水平大大提高，在给广大患者带来福音的同时，医疗器械的使用风险也随之加大，医疗器械不良事件报告逐年增加。
医疗器械的风险存在于医疗器械设计开发、生产、流通、使用等各个环节，每个环节均应进行相应的风险评估和实施风险控制措施。
2008年4月，国家食品和药品监督管理局发布了YY/T0316-2008《医疗器械-风险管理对医疗器械的应用》，该标准等同转化自ISO 14971:2007,代替YY/T0316-2003,自2009年6月1日起实施［1］。
从医疗器械全生命周期风险示意图（图1）［2］中我们可以看出，医疗器械的上市前研究是一关键的风险控制点。

　　医疗器械范围广、门类多、构成复杂、原理多样［3］。
为了保证医疗器械的安全性，必须在产品上市前对其进行一系列的安全性评价,这是医疗器械上市前研究的重要内容之一，也是医疗器械注册审批过程中的重要科研资料。
广义上讲，医疗器械的安全性评价程序为：理化性能评价→生物学评价（包括动物模图1 医疗器械全生命周期风险示意图
　　型试验）→临床研究。
作者在本研究中将临床研究之前的程序视为医疗器械的非临床研究，也称为医疗器械的临床前研究、临床前安全性评价，是以验证医疗器械安全性为主要目的的研究，并且是以医疗器械的注册上市为目的的。
和药品的非临床研究类似，医疗器械的非临床研究是医疗器械首次应用到人类的最后一道屏障，研究结果质量的高低直接决定着人类用械风险的大小。
因此，良好的医疗器械非临床研究，是保证医疗器械安全性、降低医疗器械使用风险的重要步骤。

　　医疗器械的非临床研究过程通常在实验室完成，随着实验室技术的飞速发展，实验室设备的先进性日益提高，并有大量辅助测试工具，如自动免疫组化机、自动化检测系统等，大大提高了实验室结果的准确性。
但与此同时，高科技复杂医疗器械、使用全新材料产品、药物复合产品、带有硬件及软件的医疗器械产品不断被研发出来，这也给医疗器械的非临床研究带来了新的挑战。
在医疗器械的非临床研究过程中，人是整个研究过程的绝对主导者。
从实验设计、实验操作、总结报告等一系列具体过程，以及动物模型的选择、动物手术的实施等，皆由人完成。
因此，人因可靠性的高低会对安全性评价结果造成直接影响，进而影响被测试医疗器械的安全性结论的得出。
现阶段，我国在医疗器械非临床前研究方面尚没有相应的质量管理规范和相关的质量控制文件出台和实施，加之医疗器械的广东深圳专业医疗产品设备外观工业产品设计浅谈工业设计教学模式的变革复杂程度日益提高，对医疗器械的非临床研究要求不断提高，因此，研究医疗器械非临床研究领域中的人因可靠性，探讨人因因素在整个研究系统中的影响和人因因素的控制方法，进而提出适当的管理措施，对于避免研究中可能出现的人为错误及不确定因素，提高研究水平，具有现实指导意义。

　　人因可靠性分析（human reliability analysis, HRA）是以分析、预测、减少和预防人类失误为研究核心，以行为科学、认知科学、信息处理和系统分析等科学理论为基础，对人的可靠性进行分析和评价的学科，是在人-机工程学或者人因工程的基础上发展起来的，正在成为新兴的研究热点和方向［4］。

　　作者首先介绍人因可靠性的发展历程和有代表性的HRA方法，继而以具有代表性的归属于第3类高风险医疗器械的人工关节的非临床研究过程为例，使用适当的人因分析方法对人工关节非临床研究中人因可靠性进行相关的分析，强调人因可靠性的重要性，文章结尾部分就如何提高人在医疗器械非临床研究过程中的可靠性以及如何保证医疗器械临床前研究的有效性提出具体的建议和措施。

　　1 人因可靠性相关概念及其分析方法
　　1.1 人因可靠性概念和HRA的发展历程
　　HRA的研究开始于20世纪50年代，此后，随着工业生产尤其是核工业的发展，安全性问题越来越突出，HRA越来越得到重视［5］。
人因可靠性研究发展过程大致可以分为两个阶段。
第1个阶段是指从20世纪60年代到80年代中后期，这个阶段内具有代表性的分析方法有HCR（human cognitive reliability）方法［6］、HEART（human error assessment and reduction technique）方法［7］等；第2个发展阶段是指20世纪90年代之后，代表性的分析方法有人的失误分析技术（ATHEANA）［8］、认知可靠性和失误分析方法（CREAM）［9］。
Dhillon针对人因可靠性给出的定义是：“在规定的最小时间限度内（如果规定有时间要求），在系统运行中的任一要求阶段，由人成功地完成工作或任务的概率”［10］。

　　1.2 人为差错的定义和分类方法
　　根据IEC/TC56（国际电工委员会/电子元件可靠性技术委员会）思想，人类差错被定义如下：引起未预料的后果的人类行为以及超过某一允许范围内的人为集合的一部分。
Swain［11］给出的工程中人为错误的含义为：“任何超过一定接受标准――系统正常工作所规定的接受标准或容许广东深圳专业尚赫超音波美容仪产品设计公司工业设计的发展迎来历史新起点范围的人为动作”。

　　导致人为差错的原因很多，除了偶尔出现的随机差错之外，人为差错的诱因主要可以分为训练水平、任务本质、人机交互界面质量、环境因素、任务执行时间5类。

　　根据看问题的角度和侧重点不用，人因失误的分类标准和方法也不同。
当前主流的分类方法有3种，即行为主义的、关系的、概念的。
行为主义的分类法只与可观察的、不期望的人的行为相关联，着重于什么行为发生。
关系分类法强调人因失误产生的认知机制和试图提供可用于改善系统设计和训练程序的框架结构。
英国心理学家Reason［12］根据认知心理学理论提出概念的分类方法，将人的认知活动分为技能基、规则基和知识基，是一种最有效、最有用的方法，他把所有的人因失误分为偏离（slip）、疏忽（lapse）、错误（mistake）。
Reason认为大多数人的失误是非意向性的（unintended）,即漫不经心下的疏忽造成的；有些失误是意向性的（intend），即操作者以一套不正确的计划、方案去解决问题，但她相信这是正确的或者更好的方法。
这一方法能够较好地解释人因失误的有关安全科学的原理。
见图2。

　　图2 人因失误分类
　　1.3 人因可靠性常用分析方法
　　自人因可靠性研究发展以来，据不完全统计，HRA的方法有50多种，但是一些分析方法由于受到当时认知水平和科学技术发展水平的影响，目前基本已经不再使用；还有一些分析方法从本质上看，是同一种方法。
结合本研究特点，选取以下适合度较高的两种HRA方法加以介绍。

　　1.3.1 人的失误分析技术（ATHEANA） ATHEANA是由美国和能管理委员会USNRC提出来的。
该方法认为，绝大部分的人为差错事件（human failure event, HFE）都是由自身条件和性能形成因子（PSF）相结合共同影响造成的,统称为差错诱发环（error-forcing context, EFC）。
EFC可能导致非安全动作（unsafe action, UA），UA最终导致HFE。
因此，该方法的重点在于辨识出那些EFC及可能诱发的UA。
为此，ATHEANA方法将认知过程分为由监测―环境感知―计划―实现4个阶段构成的回路，任一阶段出现差错，都可能导致UA，这是一个不断反复的过程。
这一方法考虑到人的失误事件来自多方面因素的影响，包括发生人的失误时间的原因及后果。

　　1.3.2 认知可靠性及其分析方法（CREAM） CREAM是Hollnagel［9］于1998年提出来的，是基于认知模型的新一代HRA方法。
它的核心思想是人的性能并不是孤立的随机行为，而是依赖于完成任务时所处的环境。
CREAM采用情景依赖控制模型COCOM（contextual control model）作为认知模型的基础。
在这一模型中，认知功能分为观察、解释、计划、执行4类；认知控制模式分为混乱的、机会的、战术的、战略的4种。
每一类控制模式都对应着一个认知行为差错概率区间［13］。

　　2 医疗器械非临床研究的HRA
　　2.1 医疗器械非临床研究的人因因素
　　作者以人工关节的非临床研究,即临床前安全性评价中的生物学评价为例，探讨医疗器械非临床研究中人因因素和研究结果有效性的关系。

　　人工关节属于植入类高风险医疗器械，生物学评价是其临床前安全性评价的重要组成内容。
生物学评价的意义在于预测医疗器械在与人体接触使用过程中的潜在危害性，提供医疗器械在人体应用时的安全信息。
与药物的非临床研究原则类似，生物学评价是基于毒理学的理论、技术和方法，进行体内外的实验研究，以揭示医疗器械的毒性和安全性。
近年来，我国已先后将国际标准化组织制定的医疗器械生物学评价系列标准ISO 10993陆续转化为推荐性国家标准GB/T16886系列，这些标准已经成为我国国家食品和药品监督管理局在对医疗器械注册审批中的有效文件，标志着我国生物学评价工作已经逐步和国际标准同步。

　　医疗器械生物学评价国家标准GB/T16886第一部分指出：医疗器械的生物学评价实验应在经过GLP资格认证的实验室进行。
GLP全称为良好的实验室管理规范，适用于以产品注册为目的的安全性评价试验。
在我国，仅在药物的非临床研究中实行了GLP管理，并无医疗器械相应GLP出台和实施。
因此，我们参照GLP的监督管理要点，从构成人工关节生物学评价研究的要素，即资源[主要指人员、设施、仪器]、标准[主要指标准操作程序（SOPs）、实验方案]、实验系统[主要指受试物、实验动物、细胞、微生物等]、文件[主要指原始数据、报告、档案等]及质量保证体系[主要指审核、核查]等方面入手，结合医疗器械的自身特点，归纳出下列可能影响实验结果科学性及准确性的潜在因素。
我们用编号加以标注，以便在后文中引用。

　　M1:进行临床前研究机构的是否具有相应资格，资质，水平；
　　M2:试验机构的人员配备及组织构成是否完善；
　　M3:试验计划编写的科学性如何，生物学评价研究项目是否完善、完整；
　　M4:试验仪器是否符合本实验所需和相关标准；
　　M5:试验方法的科学性；
　　M6:试验人员的经验、能力、资格认可；
　　M7:试验人员从事生物学评价实验时暂时的心理状态;
　　M8:整个研究计划的难易程度，持续时间;
　　M9:SOPs建立是否规范，内容是否完整……
　　从上述归纳可以看出，可能导致最终研究结果不准确的潜在因素来自临床前研究的各个方面，涉及以GLP监管要点为基础的各个环节，在以上方面，与人因因素可靠性直接相关的占有很大比例。
在此。
我们进行HRA的目的，并不在于通过具体的分析方法获取HRA的概率值，而在于定性地分析人因可靠性对临床前研究结果有效性的影响，探讨“差错规避措施”，提出控制医疗器械临床前研究实验系统风险的管理措施，避免出现人为差错，减少实验误差，提高研究水平。

　　人工关节生物学评价由一组活动所组成。
这些活动能够事先被计划并以操作流程方式所进行。
故而我们试用测试过程的活动顺序来探讨其中可能出现的人为差错。
生物学评价活动可以大致用如下步骤表示：根据新研发的人工关节的特点编写实验计划→构建实验条件→进行个别试验→实验结果汇总→完成评价报告。
我们将这几个步骤依次编号为T1、T2、T3、T4、T5，以便后文引用。

　　2.2 广东深圳专业医用仪器结构工业产品设计基于WebGIS的泉州医疗点空间信息服务系统设计医疗器械临床前研究的HRA
　　我们首先参照REASON关于人类不安全行为分类的分类框图，对实验过程中的人为差错予以赋值，以便后文引用，如表1所示。

　　表1 医疗器械非临床研究过程中人为差错分析表
　　广东深圳专业医疗器械造型工业产品设计剪力墙结构设计在建筑结构设计中的应用注：Eij表示为在测试的第j步活动中由第i类不安全行为引起的人类差错
　　2.2.1 ATHEANA方法 根据ATHEANA的框架，可以给出一个简单的ATHEANA应用流程，然后将其映射到测试这个具体的活动过程中，故我们根据研究目的和医疗器械临床前研究的自身特点将这个流程具体化，如图3所示。

　　在人工关节的生物学评价中，主要是依据GB/T16886指导原则，选择相应的评价项目进行实验室研究，最终目的是得出科学性、准确性良好的实验室报告，为后续的临床研究安全、顺利进行、产品注册、掌握第一手的医疗器械核心技术和原始数据作出贡献。
故我们不可能像研究硬件的可靠性那样，简单地通过建立失效数据库来确定失效概率，同时这对医疗器械临床前研究的意义也有限。
因此，我们在运用人的失误分析技术方法时，主要目的在于识别错误的产生，定性图3 针对医疗器械临床前研究的人的失误分析技术具体化示意图
　　分析人因因素所带来的影响，以求健全相应、全面实验管理体系和非临床研究质量管理体系，而不在于量化错误本身产生的概率。

　　2.2.2 CREAM方法 在CREAM方法中，认知功能分为观察、解释、计划和执行4大类，识别出人在工作中的某一环节所进行的一系列认知活动分别所属的认知功能，目的在于通过CREAM提供的认知功能失效模式手册确定这一个环节中可能的认知功能失效模式和定量的分析数据。
认知控制模式一共分为混乱型、机会型、战术型和战略型4类，这4类模式体现的是人的认知控制水平的高低，进而体现了人的可靠性高低，反映到人所完成的工作成果上就是质量高低的问题。
以人工关节生物学评价实验开始前，依据国家标准指导原则编写实验计划这一子任务为例，说明这种定性的关系，如表2所示。

　　表2 模式控制与医疗器械非临床研究测试计划完成质量的关系
　　这一方法说明了在不同认知模式下，量化人行为发生差错的概率区间所赋予的人因可靠性的值反映在所获结果可量化水平的高低，也说明了人总是处于这些认知模式中的一个状态。
如果对可控因素加以控制，具体到人工关节生物学评价试验来讲，就是如果实验发起者或者试验计划制定者认知水平较高，即认知模式处于战略型，这就能够使人因可靠性处于较高的概率区间，试验计划质量为优的概率就比较高。
优秀的试验计划也增加了高质量完成医疗器械临床前研究的概率和可能性。

　　3 结论和建议
　　现阶段，我国医疗器械行业发展迅速，医疗水平的进步也得益于大量具有高科技水平的先进医疗器械的出现，医疗器械临床前研究结论的科学性和有效性是控制医疗器械风险的关键步骤。
通过以上分析我们可以看出，虽然HRA模型的表现形式各不相同，但是它的本质都在于对由于人本身的原因而引起系统失效或者任务失败事件予以定性分析或者定量研究，以进行差错识别、差错频率确定以及差错规避措施设计，最终减少人为差错，提高工作质量。
结合以上分析方法，人为差错可能存在于在进行临床前研究过程的每一个环节，且人因失误一旦出现，都会影响实验结果的准确性。
因此，针对医疗器械临床前研究的特点，从提高医疗器械临床前研究人因可靠性方面入手，提出几点建议：
　　（1） 思想上重视。
医疗器械的临床前研究具有特殊性，是一个综合性研究，对同一个产品来讲，可能既需要物理评价，也需要化学评价和生物学评价。
与药物的临床前研究不同，医疗器械品类繁多，原理多样，每一类医疗器械均有不同的临床前评价内容。
因此必须认真对待每一个产品，针对每一个独立的受试器械，设计科学、全面的评价内容，选择合适的评价项目。
切忌与已经在用的类似医疗器械相类比，忽视个体化和个体特点，造成实验结果不准确。

　　（2） 提高医疗器械临床前研究科研人员的整体素质。
医疗器械产品数量大、分类多、门类广，新材料新技术层出不穷，工作原理多样，涉及物理、化学、机械、材料、医学等多个学科的交叉，生物学评价过程还需用到体外微生物模型或者体内动物模型，还有一些医疗器械等需要进行长期动物模型观察才能得出相应结论，这也对进行非临床研究人员的知识水平和资质认证提出了更高的要求。
如果能在在临床前研究的过程中，建立健全相应的SOPs，对实验人员的从业资质、业务考核水平有一标准和资格要求，就可以大大减低非临床研究过程中由人因因素造成的试验失败概率。
举例来讲：进行动物手术时，建议规定主要实验成员或者实验成员中必须拥有相应资格或者取得相应培训证书才能进行和完成实验。

　　（3） 对医疗器械临床前研究实行相应的质量管理规范。
我国医疗器械发展迅速，每年有大量的医疗器械新产品被研发上市，面对巨大的医疗器械非临床研究市场，很多实验室开展了临床前研究外包服务，既解决了许多医疗器械生产厂家科研能力不足的问题，也使实验室在市场经济中占有一席之地。
但是我国尚没有关于医疗器械的临床前研究质量管理规范，许多实验室仅仅是实验室的硬件设施达到国家实验室标准就开展试验，而更为重要的软环境却无相应规范加以监督管理，整个实验过程监管规范处于缺失境地，不能完全保证所得实验结果的科学性、有效性，也无法使辛苦得出的实验数据得到国际认可。
在药品中已经广泛实施的GLP是全面规范药物非临床研究实验全过程的质量管理体系，强调对试验过程全程规范化管理，有效地保证了实验结果的真实性、科学性、有效性、可追溯性等等，减低了人因因素对实验结果造成的影响。
在GLP下进行的研究，其数据尚有良好的国际互认性。
反观医疗器械产业较为发达的美国和日本，已经建成较为完善医疗器械GLP。
美国的GLP以联邦法规的形式颁布，明确将医疗器械纳入管理范围；日本于2006年颁布新的医疗器械GLP，而我国目前仅仅颁布了使用与药品非临床广东深圳专业医疗器械开发工业产品设计深圳土改两问研究的GLP。
现阶段我国医疗器械工业与发达国家相比还有很大差距，从目前情况看，医疗器械科研层次还不具备国际互认的条件，因此笔者认为，在我国医疗器械非临床研究领域建立相应的质量管理规范或者将现有GLP扩大监管范围，既是与发达国家缩短医疗器械发展差距的基础性工作，更是规范我国医疗器械的非临床研究，紧跟医疗器械全球一体化趋势，积极创造各方面条件，更快、更好、更高效地发展我国医疗器械产业的必然所在。

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